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    A Agência para Substâncias Tóxicas e Registo de Doenças (ATSDR – Agency for Toxic Substances and Disease Registry) elabora uma lista a cada dois anos, feita em conjunto com a EPA (Environmental Protection Agency), em que estão presentes por ordem de prioridade as substâncias que constituem as potenciais ameaças para a saúde humana, devido à sua toxicidade conhecida ou potencial toxicidade e ao risco de exposição humana. Deste modo, esta lista prioritária não diz respeito às substâncias mais tóxicas, mas antes se baseia na combinação da frequência, toxicidade e potencial exposição humana das substâncias. De acordo com esta lista (2015), o arsénio é a 1ª substância prioritária, seguido do chumbo e do mercúrio [15].

 

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    Mecanismos de toxicidade

 

  A toxicidade e carcinogenicidade associada ao arsénio ainda não é completamente conhecida bioquimicamente. Vários mecanismos responsáveis pela carcinogénese induzida por estes compostos têm sido propostos, envolvendo stress oxidativo, danos no genoma (genotoxicidade), anomalias cromossómicas e a combinação com outros agentes tóxicos ambientais. Mecanismos epigenéticos, em particular, alteram a metilação do ADN [11].

 

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          Stress oxidativo

 

     Estudos mecanísticos de toxicidade sugerem o papel da geração de espécies reativas de oxigénio na toxicidade do arsénio inorgânico, havendo um aumento da peroxidação lipídica, da produção de superóxido, a formação de radicais hidroxilo, grupos sulfidrilo não proteicos e/ou danos no ADN induzida por oxidação. A redução da atividade da glutationa, resultante do tratamento com depletores desta proteína, aumenta a sensibilidade das células e a morte celular.

      O stress oxidativo induzido pela inalação de arsénio predispõe o pulmão a danos oxidativos e altera a expressão de genes e proteínas envolvidos no stress oxidativo e inflamação quando a exposição a baixas doses é crónica [11].

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         Genotoxicidade

 

   

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         Alterações na metilação do ADN

 

        A associação entre a carcinogénese induzida pelo arsénio e a interferência na normal metilação do ADN deve-se ao facto de em ambas as situações a metilação ser feita pelo mesmo dador de grupos metilo, a S-adenosilmetionina (SAM). Uma vez que a SAM é a única enzima a metilar o arsénio em cada "ciclo reacional", a exposição prolongada a este metalóide pode levar a uma insuficiência nesta coenzima e a uma hipometilação global do ADN. A síntese de SAM requer metionina, um aminoácido essencial, que não estando presente na dieta em quantidades suficientes pode potenciar essa redução na metilação do ADN (ter em conta que a exposição ao arsénio ocorre muitas vezes em populações relativamente pobres que podem não ingerir metionina suficiente) [16].

       Para além do seu efeito sobre a disponibilidade da SAM, o arsénio pode interagir diretamente com DNA metiltransferases (DNMTs) e inibir a sua atividade. Vários estudos têm demonstrado que a exposição ao arsénio conduz a uma redução dependente da dose de mRNA codificante e da atividade de DNMTs  (DNMT1, DNMT3A, e DNMT3B) tanto in vitro e como in vivo [16].

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           AS3MT - A influência do polimorfismo genético na toxicidade

 

         A variabilidade entre indivíduos e populações quanto à forma de metabolizar o arsénio inorgânico conduz à formação de metabolitos em diferentes percentagens. As distribuições relativas de arsénio inorgânico, MMA e DMA na urina de várias populações são geralmente de 10-30%, 10-20% e 60-70%, respetivamente, o que pode influenciar o tipo e a extensão dos efeitos adversos [17].

     A biometilação, para além de estar relacionada com fatores biológicos e ambientais como sexo, idade, gravidez, tabagismo, nível de exposição ao arsénio e estado nutricional, é condicionada pelo polimorfismo genético de uma enzima chave, a  metiltransferase do As(III) - AS3MT. A AS3MT catalisa a transferência de um grupo metilo da S-adenosil-metionina para o arsenito e tem sido a enzima mais estudada pelos inúmeros genótipos, locais de variabilidade no genoma e SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) que pode apresentar [17]. 

       Determinadas variações no gene AS3MT já foram associadas a um maior risco de desenvolver diabetes, aquando da ingestão de água contaminada com arsénio inorgânico, e a disfunção cognitiva em algumas populações [18,19].

 

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         Fatores de crescimento elevados

 

         Concentrações elevadas de fatores de crescimento podem promover o crescimento descontrolado de células cancerosas. A exposição ao arsénio altera o equilíbrio entre os mecanismos de morte e regeneração celular, conduzindo à proliferação celular e à formação de tumores [11].